"Διακόπτης" για ισχυρή αντίδραση του ανοσοποιητικού στη μάχη κατά του καρκίνου

Ερευνητές του Yale ανακάλυψαν ένα «σήμα παρεμβολής» που εμποδίζει ένα ισχυρό διεγερτικό του ανοσοποιητικού συστήματος (IL-18, ιντερλευκίνη-18) να φτάσει σε όγκους- μεταξύ των οποίων και περιπτώσεις καρκίνων που παρουσιάζονται ανθεκτικοί σε συμβατικές ανοσοθεραπείες- όπως αναφέρεται σε επιστημονικό άρθρο στο Nature.
Οι επιστήμονες ήταν σε θέση να δημιουργήσουν μια έκδοση της IL-18 που δεν μπλοκάρεται, επιτυγχάνοντας σημαντική μείωση όγκων σε ποντίκια, που ήταν ανθεκτικοί σε σημερινές ανοσοθεραπείες.  

Η ιντερλευκίνη-18 υπάγεται σε ένα μεγάλο «οπλοστάσιο» του ανοσοποιητικού, τις κυτοκίνες, και έχει τον συγκεκριμένο ρόλο της κινητοποίησης των κυττάρων Τ (Τ- λεμφοκύτταρα) και «κυττάρων- φονιάδων» για την αντιμετώπιση μολύνσεων. Λόγω αυτής της δραστηριότητας, φαρμακευτικές εταιρείες προσπαθούσαν να χρησιμοποιήσουν την IL-18 για αντιμετώπιση του καρκίνου, ωστόσο οι προσπάθειες αυτές δεν είχαν αποδώσει καρπούς σε κλινικές δοκιμές.

«Αυτό ήταν παράδοξο, επειδή η IL-18 στέλνει ένα πάρα πολύ ισχυρό μήνυμα φλεγμονής στα “σωστά” ανοσοποιητικά κύτταρα που επιτίθενται σε όγκους» είπε ο Άαρον Ρινγκ, επίκουρος καθηγητής και senior author της έρευνας. «Το γεγονός πως δεν υπήρχε αντίδραση στη φυσική IL-18 σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές μας έκανε να σκεφτούμε πως οι όγκοι χρησιμοποιούσαν αντίμετρα για το ανοσοποιητικό».

Η ομάδα του Yale έψαξε να βρει πώς οι όγκοι «έκλειναν» την IL-18. Όπως διαπίστωσαν, σε πολλές μορφές καρκίνου υπάρχουν υψηλά επίπεδα μιας πρωτεΐνης που δεσμεύει την ιντερλευκίνη-18 (IL-18BP), που λειτουργεί ως αντίμετρο/ «δόλωμα», μπλοκάροντας τη δυνατότητα της IL-18 να συνδέεται στους υποδοχείς της στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και να ενεργοποιεί αντίδρασή του.

«Θεωρήσαμε πως η IL-18 ήταν η σωστή οδός για να ακολουθήσουμε, μα η IL-18BP λειτουργούσε ως φράγμα στη δραστηριότητά της» είπε ο Ρινγκ. «Οπότε αναρωτηθήκαμε εάν θα μπορούσαμε να φτιάξουμε μια συνθετική έκδοση της IL-18 που θα μπορούσε να ξεπεράσει αυτό το πρόβλημα».

Χρησιμοποιώντας μια διαδικασία κατευθυνόμενης εξέλιξης, η ομάδα του Ρινγκ έψαξε σε περίπου 300 εκατομμύρια διαφορετικές μεταλλαγμένες εκδοχές της IL-18 για να βρει παραλλαγές που προσδένονταν μόνο στον πραγματικό υποδοχέα IL-18 και όχι στο αντίμετρο/ «δόλωμα». «Απλά αλλάξαμε την συχνότητα της IL-18 για να εξαλείψουμε το σήμα παρεμβολής» είπε ο Ρινγκ.

Σε συνεργασία με το εργαστήριο του Μάρκους Μπόζεμπεργκ, η ομάδα χορήγησε τροποποιημένη IL-18 σε ποντίκια με διάφορα είδη όγκων, κάποιοι εκ των οποίων ήταν ανθεκτικοί σε συμβατικές ανοσοθεραπείες. Όπως διαπιστώθηκε, η συνθετική IL-18 μείωνε σημαντικά την ανάπτυξη των όγκων και ήταν σε θέση να εξαλείψει τον καρκίνο σε πολλά ποντίκια. Όταν κοίταξαν στο εσωτερικό των όγκων, διαπίστωσαν πως η IL-18 αύξανε έναν σημαντικό πληθυσμό κυττάρων Τ που πραγματοποιούν (και συντηρούν) αποτελεσματικές διεργασίες εναντίον των όγκων.

Οι υπάρχουσες αντικαρκινικές ανοσοθεραπείες έχουν αποδειχτεί πολύ αποτελεσματικές σε «θερμούς» όγκους, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από την παρουσία φλεγμονής. Ωστόσο οι «ψυχροί» όγκοι, ή αλλιώς αυτοί που δεν συνοδεύονται από δραστηριότητα ανοσοποιητικού, είναι ανθεκτικοί στις υπάρχουσες ανοσοθεραπείες. Η IL-18 φαίνεται πως μπορεί να είναι αποτελεσματική και εναντίον «ψυχρών» όγκων.

Ο Ρινγκ έχει δημιουργήσει εταιρεία, τη Simcha Therapeutics, και ελπίζει να αρχίσει κλινικές δοκιμές του φαρμάκου σε καρκινοπαθείς μέσα στο επόμενο έτος.

via